아스피린의 합성

 실험 제목 : 아스피린의 합성
 실험 목적 : 가장 성공적인 의약품 중의 하나인 아스피린의 합성을 통하여 유기합성의 의미를 배운다.
 시약 및 기구 : 살리실산, 아세트산 무수물, 인산, 삼각플라스크, 물, 비커, 알코올 램프, 얼음, M.P 측정장치


-아세트산 무수물, Acetic anhydride

 

 아세트산 무수물Acetic anhydride(ethanoic anhydride)은 화학식 (CH₃CO)₂O, 분자량 102.09 g/mol, 녹는점 −73.1 °C, 끓는점 139.8 °C을 가진 화합물이다. 간단하게 Ac₂O로도 표현되는데, 가장 간단한 분리할 수 있는 카르복시산 무수물이자 유기 합성에서 가장 널리 쓰이는 시약이다. 이 화합물은 무색의 액체이며, 공기 중의 수분과 반응해서 아세트산이 되기 때문에 아세트산 냄새가 강하게 난다.
 한편 포름산 무수물Formic anhydride이 더 간단한 카르복시산 무수물이지만, 지속적으로 분해되어 결국에는 용액에서 없어진다.아세트산 무수물은 산업적으로 플라스틱이나 섬유를 합성하기 위하여 대량으로 생산되고 소모된다.

 아세트산 무수물은 아세트산 메틸methyl acetate의 카로보닐화carbonylation로 생성된다.

CH₃CO₂CH₃ + CO → (CH₃CO)₂O

 이 과정은 아세트산 메틸이 아이오딘화 메틸methyl iodide과 아세트산 염으로 전환되는 과정을 포함하고 있다. 아세트산 메틸의 카르보닐화는 아세틸 아이오딘을 만들며, 아세틸 아이오딘acetyl iodide은 아세트산 또는 아세트산 염과 반응하여 아세트산 무수물을 만든다. 
 아이오딘화 로듐Rhodium iodide과 아이오딘화 리튬lithium iodide은 촉매로써 사용된다. 아세트산 무수물이 물 속에서 안정하지 않기 떄문에, 이 반응은 무수 조건에서 진행된다. 이 반응과는 다르게, 아이오딘화 메틸의 카르보닐화 반응에 로듐을 포함하는 몬산토 아세트산 공정Monsanto acetic acid process은 약간의 물을 포함한다.

 일반적으로 카르복시산 무수물 화합물은 산 염화물acid chloride과 카르복시산염과 반응시켜 얻는다.

 어떤 고리형 화합물은 한 분자 안에 카르복시산 작용기가 두개가 있는 이중산diacid이다. 이런 이중산은 가열을 하면, 고리형 무수물이 얻어진다.

 무수물은 카르보닐 작용기를 가진 화합물들과 많은 반응을 일으킨다. 산 염화물처럼 무수물은 반응하여 반응성이 작은 산 유도체로 전환된다.

카르복시산 무수물은 산 염화물처럼 Friedel-Craft 아실화acylation 반응을 할 수 있다. 촉매는 염화 알루미늄(AlCl₃)와 강한 산성 시약인 polyphosphoric acid(PPA)을 사용한다. 이 반응을 사용하면 벤젠benzene을 아실벤젠acylbenzene을 만들 수 있다.

 -살리실산, Salicylic acid

 이 물질을 얻을 수 있었던 버드나무라는 뜻을 가진 라틴어 salix를 어원으로 가진 살리실산Salicylic acid은 수산화벤조산monohydroxybenzoic acid이며, phenolic acid이며, beta hydroxy acid 이다. 분자식 C₆H₄(OH)COOH, 분자량 138.12 g/mol, 녹는점 158.6 °C인 무색의 결정성 유기 산은 유기합성에 너리 쓰이고, 식물 호르몬으로써 기능한다. 이 물질은 살리신salicin의 대사로써 생겨난다.

살리신 Salicin

 살리실산은 아스피린aspirin(acetylsalicylic acid)의 활성 물질이기도 하다. 살리실산의 염과 에스터들은 모두 salicylates라고 한다.


 에스터, Ester

카르복시산과 구조적으로 가까운 화합물들을 카르복시산의 유도체라고 하는데, 에스터ester는 그 중 하나이다.

                   
왼쪽부터 Benzyl acetate(배, 딸기, 자스민 향), Butyl acetate(사과, 꿀 향), Ethyl acetate

 명명법Nomenclature은 산의 유도체들의 이름은 보통 상용명을 쓰거나 카르복시산의 IUPAC 이름에 상응해서 쓴다. 에스터의 경우엔 -OR 에서 R의 이름을 쓰고, 카르복시산의 -ic을 -ate로 바꾸어 부르면 된다. 
 여러가지 과일이나 꽃에서 나는 향기는 에스터 화합물이 존재하기 때문인데, 향기로운 냄새가 나는 에스터 화합물은 바나나 냄새가 나는 pentyl acetate, 오렌지 향인 octyl acetate, 파인애플향인 ethyl butanoate, 살구향인 pentyl butanoate 등이 있다. 자연의 향기는 매우 많은 분자가 관여한 복합적인 것인데, 배의 한 종류인 bartlett의 향기는 53종의 에스터 화합물이 만들어낸다. 에스터 혼합물은 향수와 같은 인공 향로의 원료로 쓰인다. 아래의 표는 에스터 화합물의 녹는점과 끓는점을 나열한 것이다.

이름	녹는점(℃)	끓는점(℃)	이름	녹는점(℃)	끓는점(℃)
Methyl acetate	-98	57.5	Ethyl formate	-80	54
Ethyl acetate	-84	77	Ethyl acetate	-84	77
n-Propyl acetate	-92	102	Ethyl propionate	-74	99
n-Butyl acetate	-77	126	Ethyl n-butyrate	-93	121
n-Pentyl acetate		148	Ethyl n-valerate	-91	146
Isopentyl acetate	-78	142	Ethyl stearate	34	215
Benzyl acetate	-51	214	Ethyl phenylacetate		226
Phenyl acetate		196	Ethyl benzoate	-35	213

 에스터화 반응, Esterification

 에스터를 합성하는 방법은 알코올과 카르복시산을 혼합하고 산촉매 존재하에서 가열하면 이 혼합물은 생성물인 에스터와 물과 함께 평형상태를 이룬다.

 이 반응을 개발한 Emil Fischer의 이름을 따서 Fischer 에스터화, Fischer Esterification라고 한다. 

 아스피린, Aspirin

 아세틸 살리실산acetylsalicylic acid(약자로 ASA)으로도 부르는 아스피린aspirin은 살리실레이트 약salicylate drug이다. 아스피린은 약한 고통을 줄여주는 진통제, 열을 내리는 해열제, 소염제로써도 사용된다. 그래서 아스피린은 비스테로이드성 소염진통제(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAID)로 분류된다. 아스피린은 독일 회사 Bayer에서 일한 화학자 Felix Hoffmann가 처음으로 1897년에 분리했다. 

 아스피린은 보통 상황에서 혈소판 분자와 결합해서 혈전을 생성해 혈관이 손상된 곳을 고치는 트롬복산thromboxane의 생성을 방해해서 항혈소판antiplatelet 효과를 가지고 있다. 혈전이 국소적으로 혈류를 막을 수 있을 정도로 커질 수 있기 때문에, 아스피린은 아주 오랜 기간 동안 낮은 용량으로 복용을 하면 심장 마비, 뇌졸증, 혈전이 생기는 것이 위험한 사람들에게 혈전 생성을 예방하는데 도움을 준다. 심장마비를 당한 후 아스피린을 낮은 용량으로 즉시 복용하면 다른 심장 마비나 심장 조직의 죽음의 위험을 줄일 수 있다. 아스피린은 대장암과 같은 몇가지 암을 예방하는데 효과적이다.  

 높은 용량으로 구강 투여 시 아스피린의 주된 부작용은 위장관의 궤양, 위출혈, 이명이다. 어린이와 청소년들에게 아스피린은 레이 증후군Reye's syndrome때문에 감기처럼 보이는 증상이나 수두나 바이러스 질환을 위해 처방되지 않는다.

아스피린의 합성은 살리실산과 아세트산 무수물의 반응으로 진행된다.

이 반응에서 아스피린과 부산물인 아세트산이 생성된다. 이 반응이 진행되기 위해서 약간의 산을 촉매로 넣는데, 황산이나 인산을 사용한다. 반응의 메커니즘은 아래와 같다.