Hofmann Rearrangement

 ※ Hofmann Degradation이라는 표현은 Hofmann exhaustive methylation으로도 사용되기 때문에 Hofmann Degradation의 사용을 되도록이면 피한다.

 반응의 본질

 Amide는 알칼리 용액에 녹은 Br₂이나 Cl₂에 의해 분해되어 isocyanate가 되고 재배열을 통해 출발물질에서 탄소가 하나 적은 1차 amine이 된다.   

 

 개발의 역사

 Hofmann은 1881년에 알칼리 용액에서 열을 가해 분해되면 methylamine이 되는 N-bromoacetamide의 형성을 하는 acetamide와 bromine의 용액에서의 sodium hydroxide의 역할을 보고하였다. 그는 이 반응을 기초로 하여 다양한 N-bromoamide를 만들었고 amine의 형성에 있어서 isocyanate가 반응 중간체임을 보였다.

 Isocyanate는 Curtius rearrangement에서 처럼 알코올 용액에서 바로 Urethane으로 전환된다.

R-NCO + R'OH → RNHCOOR'

 Hofmann Rearrangement와 Beckmann, Curtius, Lossen 반응들과의 관계는 Franklin이 다루었다. Wallis와 Lane은 반응의 조건에 초첨을 맞추어 더 자세하게 다루었다.

 반응의 수득률은 일반적으로 60%이상이고 꽤 빈번하게 80%이상이 되기도 하지만 8개 이상의 탄소를 가진 aliphatic amide는 standard Hofamm condition에서 반응시킬 경우 수득률이 그 보다도 낮다.


 Mechanism
 
 N-haloamide와 isocyanate의 형성을 설명하기 위한 여러가지 가능한 메카니즘중에서 Finar가 제시한 메카니즘이 널리 받아들여지고, 실험 결과를 잘 설명할 수 있다.

 

 Hauser와 Kantor는 intermediate의 존재를 주장했는데, 질소 원자가 6개의 전자를 가진다는 것이다. Halide ion을 잃으면서 바로 R group이 질소 원자로 이동하게 된다.

 Optical active에 대한 연구는 이 반응이 optical rotation이 유지됨을 보여주고, 이 반응이 intramolecular 하다는 것의 증거가 된다. Optically pure한 (+)2-amino-3-phenylpropane 은 (+)2-methyl-3-phenylpionamide 로부터 얻어진다.

 강한 electronegative group이 amide의 carbonyl 기에 바로 붙어 있을 때, 두번째 메카니짐으로 작용하는 것이 관찰되었다. trifluoroacetamide의 경우에 boromotrifluoromethane과 bromoheptafluoroethane을 형성한다. Patterson과 동료들은 비슷한 출발물질이 여러 생성물을 만드는 세가지의 경로를 제시했다.


 일반적인 반응 조건

 반응은 실행시키기에 쉽고 간단하다. Sodium hypobromite(NaOBr)는 Sodium hydroxide 10% 용액을 얼음물에 담가 차갑게 하면서 bromine을 넣으면 얻어진다. 그 후에 Amide를 넣으면서 용액은 0℃로 유지하고 고체가 다 용해될 때까지 stir한다. 반응은 용액을 50~80℃로 30분 또는 그 이상으로 따뜻하게 하면 효과적으로 일어난다. 만약 사용하는 얻어지는 amine이 액체라면 steam-distilled off를 사용하고, 고체 생성물이면 HCl을 넣음으로써 분리하고 purification을 할 수 있다.

 반응의 좋은 예로 nicotinamide로부터 70%의 수득률로 3-amino-pyridine이 얻어지는 것이다.

 Buck와 Ide는 sodium hypochlorite(NaOCl)을 녹인 알칼리 용액에서 veratric amide가 4-amino vratrole로 80% 수득률로 전환되는 것을 연구했다.

 응용

 Hofmann Rearrangement를 응용하면 imide를 amino acid로 만들 수 있다. Clarke와 Behr는 이 방법을 사용해서 β-alanine을 만들었고, 45%의 수득률로 순수한 amino acid를 얻을 수 있었다.

long-chain aliphatic amide의 경우에, 보통의 방법으로는 amide을 낮은 수득률로 얻을 수밖에 없다. 이러한 한계를 극복하기 위해서, amide를 먼저 methanol 용액에서 bromine과 sodium methoxide를 사용해carbamate로 먼저 전환 시킨다. Amine은 Sodium hydroxide를 carbamate와 함께 reflux하면 얻어진다.