Williamson Ether Synthesis

 반응의 본질

Ether는 alcohol로부터 만든 Sodium alkoxide와 alkyl halide를 반응시켜 합성할 수 있다.

RONa + XR' → ROR' + NaX

 개발의 역사

 Ether를 합성하기 위한 Williamson 합성법은 carboxylic acid, alcohol, ether의 구조가 아직 알려지기 전에 알려졌다. 그의 결과를 토대로, 그는 이 화합물들의 정확한 구조를 추측할 수 있었다. 특별한 경우에 그는 실험식이 C₃H₈O 이면서 구조는 알려지지 않았던 이 화합물이 비대칭적인 Ethyl methyl ether라는 것을 알아냈고, 다음의 두 방법으로 만들 수 있다.

1) CH₃ONa + IC₂H₅ → CH₃OC₂H₅ + NaI
2) CH₃I + NaOC₂H₅ → CH₃OC₂H₅ + NaI

 Williamson의 이런 접근을 Kolbe는 안좋게 생각했고, 화학 구조에 대해서 그 둘은 언쟁을 했다. 하지만 이 합성법은 빠르게 받아들여졌고 일반적인 응용법도 알게되었다. 이 합성법은 secondary, tertiary alkyl 기를 가지고 있는 비대칭적인 ether를 합성할 때 쓰인다. 이 반응에서 가지가 많은 alkyl 기는 OH의 H가 금속(일반적으로 나트륨)으로 치환된 alkoxide로, 가지가 적은 alkyl기는 alkyl halide로써 반응을 시켜야한다. 이런 작업은 secondary, tertiary halide가 부반응을 통해 alkene이 되는 것을 최소화 하기 위해서 꼭 해야한다.

 이 반응의 수득률은 높아서, 일반적으로는 60% 이상, 80% 이상도 자주 얻어진다. Methyl과 ethyl ether를 합성할 때는 alkyl halide(RX) 대신 alkyl sulfate(ROSO₃)를 사용하기도 한다. 

 Mechanism
 
 이 반응은 S_N2 메커니즘을 따라서 반응이 일어난다.
 Woolf는 sodium eugenoxide(eugenoxy group = 2-methoxy-4-allylphenoxy)와 여러 alkyl iodide를 이용해서 이 반응의 반응속도가 2차라는 것을 알아냈다.

[eugenoxy group]

 Hughes와 Ingold는 같은 시기에 2-bromooctane과 alkoxide를 사용해서 95~100 %으로 inversion이 일어나는 것을 보고했고, 이 반응이 S_N2 type이라는 것을 확인했다.

 일반적인 반응 조건

 Alcohol을 Sodium alkoxid로 바꾸는 가장 간단한 방법은 필요한 만큼의 alkoxide에 해당하는 금속 나트륨을 조심스럽게 넣는 것이다. 그 후에 alkyl halide를 용액에 첨가하고 생성된 ether는 증류로 분리할 수 있다.
 다른 방법으로는 Sodium 파우더가 xylene 또는 toluene에 suspension된 용액에 필요한 양만큼의 alcohol을 넣어서 alkoxide를 생성할 수 있다. 이 방법은 benzyl phenethyl ether 합성에 사용된다.

Phenol에 dimethyl sulfate((CH₃)₂SO₄)를 사용해서 methylation을 하는 반응은 수용액 상태에서 진행된다. Phenol은 NaOH 수용액에 녹고, methylation 시약은 차갑게 유지한 용액에 천천히 첨가해야한다. 생성물은 침전물로 생긴다. 몇몇 이런 방식의 생성물을 Vogel이 발견했다.

 응용

 반응은 꼭 alkyl halide로 할 필요는 없다. Leffler와 Calkins는 chloroacetic acid(ClCH₂COOH)와 methanol을 toluene-sodiu powder 방법으로 반응시켜서 80%의 수율로 menthoxyacetic acid를 얻었다.

 분자 내 반응Intramolecular reaction은 고리형cyclic ether를 만들 때 쓰인다. 많은 경우에 화합물은 적절한 할로젠 원자와 OH 기를 가지고 있는데, 이를 고체 NaOH나 KOH를 넣고 가열하면 고리가 된다. Gaylord는 이 방법으로 2-chloro-4-hexanol을 사용해서 고리형 ether를 만들었는데, 많은 부산물도 생성되었다.